In de genen van een organisme staat de informatie dat een lichaamscel afleest om het organisme verder op te bouwen en te onderhouden. Dit geldt voor mensen, dieren, planten maar ook schimmels, bacteriën en virussen. Hoe een cel de informatie afleest is afhankelijk van epigenetische processen zoals methylatie en acetylatie. via deze processen kunnen genen aan of uit worden gezet. Hiermee hebben we flexibiliteit ingebouwd gekregen, om ons aan te kunnen passen aan verschillende omstandigheden. (Psychosociale) stress, voeding, beweging, medicijnen, luchtvervuiling, enzovoorts hebben allemaal effecten op de methylatie en acetylatie van genen.
Evolutie heeft nog te weinig tijd gehad om het (epi)genetisch programma aan te passen aan onze moderne leefstijl. Chronische welvaartsziekten zijn niet zozeer een genetica probleem, maar meer een leefstijl en epigenetica probleem. Iedereen loopt namelijk rond met mutaties die veel voorkomen. Zo’n mutatie heet een Single Nucleotide Polymorphism (SNP). Ikzelf heb bijvoorbeeld een SNP op het MTHFR gen en kan hierdoor niet zo goed foliumzuur (B11) omzetten. Als ik deze synthetische variant van folaat (B11) zou slikken, zal dat gaan stapelen en gezondheidsschade geven. Overigens hebben circa 1/3 van de mensen een SNP op dit MTHFR gen, maar aan elke zwangere vrouw wordt foliumzuur geadviseerd (generalisatie). Kennis van uw eigen persoonsspecifieke (epi)genetica kan de sleutel zijn om bepaalde ziektebeelden te voorkomen en te verhelpen.
Westerse moderne chronische ziekten zijn epigenetisch waar we wel degelijk invloed op kunnen hebben. Elke dag en elk moment heeft invloed op onze epigenetische ‘programmering’.
Genetica
Welke pakket aan genen een mens meekrijgt wordt bepaald bij de bevruchting. Normaliter krijgen we van zowel moeder als vader 23 chromosomen mee, maakt samen 46 chromosomen. Daarnaast ontvangt ieder mens alleen het mitochondriale DNA van moeder. De genen bepalen overwegend of een mens een mannetje of vrouwtje wordt, welke (haar)kleur en hoeveel armen er aan komen te zitten. Het menselijke genoom bestaat maar uit circa 25.000 genen. We delen 99,9% van ons genoom met een ander willekeurig mens, 98,8% met een chimpansee, 98% met een varken en 90% met een kat en 50% met een boom. Deze gegevens geven al aan dat er veel meer speelt dan alleen de ‘harde’ opmaak van je genoom.
We kunnen ons pakket genen vergelijken met een boek vol met informatie. In dit boek staat alle informatie dat onze cellen kunnen gebruiken om proteinen (bouwstenen) aan te maken. We hebben verschillende hoofdstukken en pagina’s. Epigenetica bepaalt welke hoofdstukken en pagina’s worden gelezen en waardoor alleen die worden aangemaakt in een lichaamscel (Zie onderstaande illustratie).
Genetische veranderingen in een organisme vinden plaats over lange perioden richting miljoenen jaren. De genen die we hebben meegekregen zullen we het maar mee moeten doen, aangezien we dit niet kunnen veranderen. Wel kunnen wel nadelige effecten en zelfs genetische ziekten verminderen of compenseren door middel van medicijnen, medische ingrepen en ook leefstijl.
Illustratie: Totale menselijke genome bestaat uit 64 chromosomen en circa 22.500 genen
Epigenetica
Epigenetica is de studie van hoe gedrag en omgeving veranderingen kunnen veroorzaken die van invloed zijn op de manier waarop genen werken. In tegenstelling tot genetische veranderingen zijn epigenetische veranderingen omkeerbaar en veranderen ze het genoom niet, maar ze kunnen wel veranderen hoe cellen een DNA-streng lezen. Welke genen wel of niet worden afgelezen. Dat heet genexpressie en verwijst naar hoe vaak of wanneer eiwitten worden aangemaakt op basis van de instructies in genen. Deze eiwitten bepalen uiteindelijk alle functies in de mens, zoals spierkracht, gedrag, ademen en denken. Epigenetische processen treden op na seconden, dagen en houden maanden tot jaren aan. Zonder epigenetica zouden we een klodder cellen zijn, zonder specialisatie en hersen-, immuun- of botcellen. Een rups die een vlinder wordt bevat ook dezelfde genen, maar is een radicale transformatie in fenotype ondergaan (uiterlijk en ‘uiting’ genen). Het genotype blijft hetzelfde.
Evolutionaire mismatch
De natuur heeft ons via epigenetica aanpassingsvermogen en dus overlevingsvermogen meegegeven, echter ‘denken’ onze genen en lichaamscellen dat we nog in de prehistorie leven. We zijn geprogrammeerd om suiker of zout te bunkeren, omdat het vroeger schaars was. Evolutie en de evolutionaire visie op gezond gedrag en therapeutische interventies lijken paradoxaal. Enige kennis van onze evolutionaire geschiedenis maken vele zaken juist ontzettend logisch. Helaas is evolutionaire kennis ook onder artsen erg beperkt. Steeds duidelijker wordt dat chronische welvaartsziekten niet ons lot zijn, zoals een belangrijke uitspraak in de epigenetica dit aangeeft: “genetics loads the gun but the environment pulls the trigger”.
"genetics loads the gun but the environment pulls the trigger”
Hoe werkt epigenetica
Epigenetische veranderingen beïnvloeden de genexpressie op verschillende manieren. Soorten epigenetische veranderingen zijn onder meer:
- DNA methylering en demethylering
DNA methylatie werkt door een methylgroep aan het DNA toe te voegen. Meestal wordt deze groep toegevoegd aan specifieke plaatsen op het DNA, waar het de eiwitten blokkeert die zich aan het DNA hechten om het gen te lezen. Deze methylgroep kan worden verwijderd via een proces dat demethylering wordt genoemd. Doorgaans zet methylering genen uit en zet demethylering genen aan.
- Histon acetylering en deacetylering
DNA wikkelt zich rond eiwitten die histonen worden genoemd. DNA dat strak om histonen is gewikkeld, is niet toegankelijk voor eiwitten die het gen lezen. Sommige genen zijn rond histonen gewikkeld en worden uit gezet, terwijl sommige genen niet rond histonen zijn gewikkeld en aan zijn gezet. Bepaalde moleculen kunnen worden toegevoegd aan of verwijderd van histonen en wijzigen of een gen wordt uitgepakt of verpakt (aan of uit).
- Niet-coderend RNA
Je DNA wordt gebruikt als instructies voor het maken van coderend en niet-coderend RNA. Coderend RNA wordt gebruikt om eiwitten te maken. Niet-coderend RNA helpt de genexpressie onder controle te houden door zich te hechten aan coderend RNA, samen met bepaalde eiwitten, om het coderende RNA af te breken, zodat het niet kan worden gebruikt om eiwitten te maken. Niet-coderend RNA kan ook eiwitten rekruteren om histonen te modificeren om genen aan of uit te zetten.
Epigenetica en ontwikkeling
Epigenetische veranderingen beginnen voordat een individu wordt geboren. Alle cellen hebben dezelfde genen, maar zien er anders uit en gedragen zich anders. Terwijl een mens groeit en zich ontwikkelt, helpt epigenetica te bepalen welke functie een cel zal hebben, bijvoorbeeld of het een hartcel, zenuwcel of huidcel wordt.
Voorbeeld: zenuwcel versus spiercel
Je spiercellen en zenuwcellen hebben hetzelfde DNA maar werken anders. Een zenuwcel transporteert informatie naar andere cellen in uw lichaam. Een spiercel heeft een structuur die helpt bij het bewegen van uw lichaam. Epigenetica stelt de spiercel in staat om genen aan te zetten om eiwitten belangrijk te maken voor zijn werk en om genen uit te schakelen die belangrijk zijn voor het werk van een zenuwcel.
Epigenetica en leeftijd
Epigenetica verandert gedurende het gehele leven. De epigenetische programmering zal bij de geboorte zeker niet dezelfde zijn als tijdens de kindertijd of volwassenheid. Epigenetica verandert dus naarmate een mens ouder wordt, zowel als onderdeel van normale ontwikkeling en veroudering als reactie op omgeving en leefstijl.
Voorbeeld: studie van pasgeboren vs. 26-jarige vs. 103-jarige
DNA-methylatie op miljoenen DNA-locaties werd gemeten bij een pasgeborene, 26-jarige en 103-jarige. Het niveau van DNA-methylatie neemt af met de leeftijd. Een pasgeborene had de hoogste DNA-methylering, de 103-jarige had de laagste DNA-methylatie en de 26-jarige had een DNA-methyleringsniveau tussen de pasgeborene en de 103-jarige (1).
Epigenetica en omkeerbaarheid
Epigenetische veranderingen zijn dikwijls niet permanent. Vele epigenetische veranderingen kunnen worden toegevoegd of verwijderd als reactie op veranderingen in gedrag of omgeving (zie onderstaande illustratie).
Voorbeeld: rokers vs. niet-rokers vs. ex-rokers
Roken kan leiden tot epigenetische veranderingen. Op bepaalde delen van het AHRR-gen hebben rokers bijvoorbeeld minder DNA-methylering dan niet-rokers. Het verschil is groter voor zware rokers en langdurig rokers. Na het stoppen met roken, kunnen ex-rokers een verhoogde DNA-methylatie krijgen bij dit gen. Uiteindelijk kunnen ze niveaus bereiken die vergelijkbaar zijn met die van niet-rokers. In sommige gevallen kan dit binnen een jaar gebeuren, maar de tijdsduur hangt af van hoe lang en hoeveel iemand rookte voordat hij stopte (2).
Illustratie: Mechanismen epigenetica en ziekte eindpunten
Epigenetica en bepaalde ziekten
Epigenetische veranderingen kunnen gezondheid op verschillende manieren beïnvloeden:
- Infecties
Pathogenen kunnen epigenetica veranderen om het immuunsysteem te verzwakken. Dit helpt de pathogeen te overleven.
Voorbeeld: Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium tuberculosis veroorzaakt tuberculose. Infecties met deze ziektekiemen kunnen veranderingen in histonen veroorzaken in sommige van de immuuncellen, waardoor het IL-12B-gen wordt uitgeschakeld. Als het IL-12B-gen uitgeschakeld wordt, verzwakt het immuunsysteem en kan de Mycobacterium tuberculosis makkelijker overleven (3).
- Kanker
Bepaalde genetische aanleg, alsmede bepaalde epigenetische veranderingen verhogen het risico op kanker. Bij een mutatie op het BRCA1-gen waardoor het niet goed werkt, is de kans groter op borst- en andere vormen van kanker. Evenzo verhoogt verhoogde DNA-methylatie dat resulteert in verminderde BRCA1-genexpressie het risico op borst- en andere kankers (4). Hoewel kankercellen een verhoogde DNA-methylatie hebben bij bepaalde genen, zijn de algehele DNA-methyleringsniveaus lager in kankercellen vergeleken met normale cellen. Verschillende soorten kanker die op elkaar lijken, kunnen verschillende DNA-methylatiepatronen hebben. Epigenetica kan worden gebruikt om te helpen bepalen welk type kanker iemand heeft of kan helpen om eerder moeilijk te detecteren kankers te vinden. Epigenetica alleen kan kanker niet diagnosticeren, en kankers zouden met verdere screeningstests moeten worden bevestigd.
Voorbeeld: colorectale kanker
Colorectale kankers hebben een verhoogde methylering bij het SEPT9-gen. Sommige commerciële epigenetische tests voor colorectale kanker kijken naar DNA-methyleringsniveaus op het SEPT9-gen. Bij gebruik in combinatie met andere diagnostische screeningstests kunnen deze op epigenetische basis gebaseerde tests helpen om kanker vroegtijdig te vinden (5,6).
- Obesitas
Voeding, bewegingsarmoede, chemicaliën en stress zorgen voor epigenetische veranderingen, uiteindelijk leidend tot obesitas (zie illustratie) (13).
Illustratie: De rol van epigenetica in de ontwikkeling van obesitas
Illustratie en wetenschappelijk bron: 2020 “The role of epigenetics in the development of obesity” (13).
Zwangerschap en epigenetische veranderingen bij het kind
De omgeving en het gedrag van een zwangere vrouw tijdens de zwangerschap, bijvoorbeeld of ze gezond eet, kan de epigenetica van de baby veranderen. Sommige van deze veranderingen kunnen tientallen jaren aanhouden en kunnen ervoor zorgen dat het kind meer kans heeft op het krijgen van bepaalde ziekten.
Voorbeeld: De Nederlandse honger winter (1944-1945)
Mensen van wie de moeders tijdens de hongersnood zwanger waren, hadden meer kans om bepaalde ziekten te ontwikkelen, zoals hartaandoeningen, schizofrenie en diabetes type 2 (7). Ongeveer 60 jaar na de hongersnood keken onderzoekers naar methyleringsniveaus bij mensen van wie de moeders tijdens de hongersnood zwanger van hen waren. Deze mensen hadden een verhoogde methylering bij sommige genen en een verminderde methylering bij andere genen in vergelijking met hun broers en zussen die vóór hun geboorte niet aan hongersnood waren blootgesteld (8,9,10). Deze verschillen in methylering zouden kunnen helpen verklaren waarom deze mensen een verhoogde kans hadden op bepaalde ziekten later in hun leven (7,10,11,12).
Wetenschappelijke referenties
1. Heyn H, Li N, Ferreira H, et al., Distinct DNA methylomes of newborns and centenariansexternal icon. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:10522-7
2. McCartney D, Stevenson A, Hillary R, et al., Epigenetic signatures of starting and stopping smokingexternal icon. EBioMedicine 2018; 37:214-220
3. Chandran A, Antony C, Jose L, et al., Mycobacterium Tuberculosis Infection Induces HDAC1-Medicated Suppression of IL-12B Gene Expression in Macrophagesexternal icon. Front Cell Infect Microbiol 2015; 5:90.
4.Tang Q, Cheng J, Cao X, et al., Blood-based DNA methylation as biomarker for breast cancer: a systematic reviewexternal icon. Clin Epigenetics 2016; 8: 115.
5. Johnson D, Barclay R, Mergener K, et al., Plasma Septin9 Versus Fecal Immunochemical Testing for Colorectal Cancer Screening: A Prospective Multicenter Studyexternal icon. PLoS One 2014; 9:e98238.
6. Food and Drug Administration. Epi proColonpdf iconexternal icon. 2016 [bekeken op 29 Juni 2020].
7. Roseboom T., Epidemiological evidence for the developmental origins of health and disease: effects of prenatal undernutrition in humansexternal icon. J Endocrinol 2019. 242:T135-T144
8. Heijmans B, Tobi E, Stein A, et al., Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humansexternal icon. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 17046-17049.
9. Tobi E, Lumey L, Talens R, et al., DNA Methylation Differences After Exposure to Prenatal Famine Are Common and Timing- And Sex- Specificexternal icon. Hum Mol Genet 2009; 18:4046-53.
10. Tobi E, Slieker R, Luijk R, et al., DNA methylation as a mediator of the association between prenatal adversity and risk factors for metabolic disease in adulthoodexternal icon. Sci Adv 2018; 4:eaao4364.
11. Dayeh T, Tuomi T, Almgren P, et al., DNA Methylation of Loci Within ABCG1 and PHOSPHO1 in Blood DNA is Associated With Future Type 2 Diabetes Riskexternal icon. Epigenetics 2016; 7: 482-8.
12. Pidsley R, Dempster E, Troakes C, et al., Epigenetic and genetic variation at the IGF2/H19 imprinting control region on 11p15.5 is associated with cerebellum weightexternal icon. Epigenetics 2012; 7:155-163.
13. A. Obri, D. Serra, L. Herrero, P. Mera, The role of epigenetics in the development of obesity, Biochemical Pharmacology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113973
